Tesomet för behandling av Prader-Willis syndrom och hypotalamisk fetma

Tesomet är en kombinationstablett med en fast dos av tesofensine och metoprolol, som för närvarande prövas kliniskt för behandling av Prader-Willis syndrom och hypotalamisk fetma.

PRADER-WILLIS SYNDROM

Prader-Willis syndrom är den vanligsta genetiska orsaken till livshotande fetma. Sjukdomen orsakes av en radering eller förlust av funktioner av ett kluster av gener på kromosom 15, vilket bland annat leder till dysfunktionell signalering i hjärnans aptit/mättnadscentrum (hypotalamus). Patienterna lider av en konstant, extrem, glupande hunger og omättlig aptit oavsett hur mycket patienterna än äter. Som ett resultat lider många av dem som drabbas av Prader-Willis syndrom av sjuklig fetma och ökad dödlighet. Hetsätning och fixering vid mat brukar börja före 6 års ålder. Matsug (hyperfagi) påverkar livskvaliteten för såvel patienterna som deras familjer.

Saniona har slutfört en Fas 2a-studie för att hitta rätt dos mot Prader-Willis syndrom och erhålla proof-of-concept, och planerar för närvarande för pivotala studier i Fas 2b/3. Fas 2a-studien var en undersökande randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad prövning som omfattade 18 patienter med Prader-Willis syndrom, som delades in i två delar. Den första gruppen bestod av nio vuxna patienter med Prader-Willis syndrom och den andra av nio tonåriga patienter. Det primära behandlingsmålet var att undersöka förändringen i kroppsvikt vid behandling med Tesomet jämtfört med placebo. Sekundära behandlingsmål omfattade ätmönster och hyperfagi, kroppssammansättning, fetter och andra metabola parametrar.

Den första delen slutfördes framgångsrikt och den första datan rapporterades under 2018. Resultaten visade att Tesomet med 0,5 mg dagligen i tre månader gav en kliniskt meningsfull viktminskning och en betydande minskning av hyperfagi hos vuxna patienter. Studieresultaten tydde också på att den optimala dosen Tesomet hos patienter med Prader-Willis syndrom kan vara lägre än i andra indikationer såsom normala, överviktiga patienter utan syndrom.

Den andra delen av studien bestod av en 3-månaders dubbelblind fas med tonåriga patienter följd av två 3-månaders öppna, förlängda faser (totalt 9 månaders studier). Patienterna fick inledningsvis Tesomet i en fjärdedel av den dos Tesomet som gavs till vuxna Prader-Willis syndrom patienter (0,125 mg dagligen) och i den sista förlängda delen av studien dubblades dosen till 0,25 mg dagligen. Resultaten rapporterades i september 2019.

Studien visar att Tesomet verkar vara säkert och tolereras väl vid de lägre doserna med dosberoende effekter på vikt, BMI och hyperfagi som stämmer överens med observationerna i vuxna patienter med den högre dosen. Studien indikerar en positiv effekt av Tesomet vid denna sällsynta genetiska sjukdom och datan ger vägledning och minskar avsevärt riskerna inför våra planerade pivotala studier i Fas 2b/3.

HYPOTALAMISK FETMA

Hypotalamisk fetma är en sällsynt sjukdom som känneteckas av en ständig matsug, vilket får allvarliga följder för patienterna. Hypotalamisk fetma kan orsakas av skador på hypotalamus, till exempel från en ovanlig hjärntumör eller att tumören avlägsnas genom ett kirurgiskt ingrepp och genom andra typer av skador på hypotalamus, inklusive stroke, hjärntrauma eller strålning för cancerpatienter. Hypotalamus är ett litet centrum i hjärnan som styr viktiga biologiska funktioner, bland annat kroppstemperatur, hunger och kroppsvikt. En sällsynt hjärntumör, kraniofaryngiom, eller behandling av tumören, är den vanligaste orsaken till hypotalamisk fetma. Hypotalamisk fetma kallas därför ibland kraniofaryngiomrelaterad fetma.

En kraniofaryngiom är en godartat tumör som oftast drabbar barn mellan 5-10 år, även om uppkomsten ibland kan inträffa under vuxen ålder. Kraniofaryngiom är också en sällsynt sjukdom med en uppskattad prevalens på 1:50 000 i USA. För nästan alla patienter omfattar behandlingen ett kirurgiskt ingrepp för att avlägsna tumören. Ingreppet kan leda till komplikationer, inklusive skador på hypotalamus, som i sin tur leder till förlust av aptitkontroll, omättlig hunger och höggradig fetma. En hög frekvens av hypotalamisk fetma, 30–77 procent, har rapporterats efter behandling. På grund av den omättliga hungern som påminner om Prader-Willis syndrom, kallas hypotalamisk fetma ibland för ”förvärvat Prader-Willis syndrom”.

Tilståndet minskar livskvaliteten och det finns ingen effektiv farmakologisk behandling i dag för aptitkontroll hos dessa patienter.

Saniona genomför för närvarande en Fas 2-studie av Tesomet för att behandla hypotalamisk fetma. Studien omfattar totalt 21 patienter och genomförs vid Rigshospitalet i Köpenhamn. I denna undersökande randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studie får patienterna antingen Tesomet (tesofensine 0,5 mg + metoprolol 50 mg dagligen) eller motsvarande placebo (2:1 randomisering) under 24 veckor följt av en öppen förlängning där alla patienter får Tesomet i 24 veckor, vilket ger en sammanlagd behandlingsperiod om 48 veckor.

Saniona rapporterade den 22 april 2020 positiva topline-resultat från sin 24 veckors dubbelblinda, randomiserade och placebokontrollerade Fas 2-studie som utvärderar säkerhet och effekt av behandling med Tesomet i patienter med hypotalamisk fetma (HO). Studiens resultat visade att Tesomet var säkert och tolererades väl. Dessutom rapporterades robusta effektdata, med statistiskt signifikanta förbättringar i kroppsvikt, midjemått och glykemisk kontroll jämfört placebo.

Noterbara topline-resultat från studien:

  • Tesomet var säkert och tolererades väl av patienterna. De vanligaste biverkningarna hos de behandlade patienterna inkluderar sömnproblem, torr mun samt huvudvärk, samtliga välkända biverkningar kopplade till tesofensine och/eller metoprolol. Ett fall av Tesomet-relaterad ångest/paranoia rapporterades som en allvarlig biverkning och förbättrades efter avbruten behandling.
  • Det fanns inga kliniskt betydande skillnader i hjärtfrekvens eller blodtryck mellan behandlingsgrupperna.
  • 18 av de ursprungliga 21 patienterna slutförde den placebo-kontrollerade delen av studien (2 avbröt deltagandet i placebogruppen; 1 avbröt deltagandet i den behandlade gruppen) och har nu fortsatt in i den öppna 24 veckors förlängningsdelen av studien.
  • Behandling med Tesomet gav en statistiskt signifikant genomsnittlig kroppsviktsminskning om 6,1% jämfört med placebo (p < 0,0001).
  • Genomsnittlig signifikant minskning av midjemått hos patienter som behandlats med Tesomet var 4,8% jämfört med placebo (p < 0,0001).
  • Behandling med Tesomet förbättrade den glykemiska kontrollen, mätt som statistiskt signifikant minskning av hemoglobin A1c (HbA1c), med 14,6% jämfört med placebo (p = 0,0153).