Tesomet för behandling av Prader-Willis syndrom, hypotalamsk fetma och metaboliska sjukdomar

Tesomet är en fastdoskombinationstablett av tesofensine och metoprolol, som för närvarande prövas klinisk i sent skede för behandling av Prader-Willis syndrom, hypotalamisk fetma och metabola sjukdomar. Tesomet omfattas av flera patentansökningar och vissa utfärdade patent som tillsammans kan innebära patentskydd till 2036.

Prader-Willis syndrom

I september 2019 rapporterade Saniona positiva kliniska fas 2a-resultat hos tonåriga patienter med PWS.

Studien utformades som en undersökande randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad Fas 2a-studie. Studiens primära effektmått var att undersöka förändringen i kroppsvikt under 12 veckors behandling med Tesomet jämfört med placebo. Sekundära effektmått omfattade ätmönster och matsug (hyperfagi), kroppssammansättning, fetter och andra metabola parametrar. Studien delades in i två delar.

Den första delen av denna undersökande fas 2a-studie i PWS visade att Tesomet har god effekt hos vuxna patienter med PWS i en dos av 0,5 mg per dag och indikerade att patienter även skulle gynnas av en lägre dos.

Den andra delen med nio patienter i dosfastställande förlängningsstudie på tonåriga patienter indikerar att Tesomet är säkert och tolererat vid lägre doser (0,125 mg/dag och 0,25 mg/dag) och att Tesomet ger en dosberoende effekt på vikt, BMI och hyperfagi överensstämmande med den som observerats hos vuxna patienter vid den högre dosen 0,5 mg/dag. Sanionas slutsats är att ett brett spektrum av patienter med PWS troligtvis kommer att få betydande fördelar på kroppsvikt, BMI och hyperfagi vid en dos om 0,25 mg/dag.

Den avslutade fas 2a-studien indikerar en positiv effekt av Tesomet i denna allvarliga sällsynta genetiska sjukdom. Resultaten har radikalt minskat risken i projektet och ger oss stark vägledning inför de registreringsgrundande fas2b/3-studier som vi nu planerar i PWS.

Prader-Willis syndrom är erkänd som den vanligaste genetiska orsaken till livshotande övervikt. Sjukdomen orsakas av en radering eller förlust av funktioner av ett kluster av gener på kromosom 15, vilket bland annat leder till dysfunktionell signalering i hjärnans aptit/mättnadscentrum (hypotalamus). Patienterna lider av en konstant, extrem, glupande och omättlig aptit oavsett hur mycket patienterna än äter. Som ett resultat lider många av de som drabbas av Prader-Willis syndrom av sjuklig fetma och ökad dödlighet. Hetsätning och fixering vid mat brukar börja före 6 års ålder. Hyperfagi påverkar livskvaliteten för såväl patienterna som deras familjer.

Publicerad statistik från exempelvis patientorganisationer uppskattar att det finns omkring 20 000 kända patienter i USA och Europa tillsammans, vilket motsvarar en prevalens av kända och diagnostiserade PWS-patienter på 1:40 000. Det finns inget botemedel mot denna sjukdom och det finns ingen godkänd farmaceutisk behandling för livshotande hyperfagi och påföljande fetma hos dessa patienter. Kostnaderna för betalande parter bedöms ligga på 100–300 tusen USD per patient år i USA (SVB Leerink) inklusive stöd till familjer, boenden för vuxna, mediciner samt andningshjälpmedel och sjukhusvistelser på grund av komplikationer till följd av hyperfagi och fetma.

Det finns ett betydande medicinskt behov av behandlingar som kan minska hyperfagi och erbjuda viktminskning hos dessa patienter. PWS är en betydande kommersiell möjlighet för Tesomet, med 20 000 patienter i USA och Europa tillsammans och en potentiellt gynnsam prisbild som särläkemedel.

Hypotalamisk fetma

Saniona genomför för närvarande en Fas 2a-studie av Tesomet för att behandla hypotalamisk fetma. Studien omfattar totalt upp till 25 patienter och genomförs vid Rigshospitalet i Köpenhamn. I denna undersökande randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studie ska patienterna antingen få Tesomet (tesofensine 0,5 mg + metoprolol 50 mg dagligen) eller motsvarande placebo (2:1 randomisering) under 24 veckor följt av en öppen förlängning där alla patienter får Tesomet i 24 veckor, vilket ger en sammanlagd behandlingsperiod om 48 veckor.

I november rapporterade Saniona att de första patienterna har avslutat den inledande dubbelblinda delen av studien och har gått in i den öppna förlängningsdelen. Saniona räkner med att kunna rapportera de preliminära resultaten från den dubbelblinda delen av studien under andra kvartalet 2020. Det förväntas bli lättare att hitta rätt dos till patienter med hypotalamisk fetma än till PWS-patienter. Om studien blir framgångsrik kan Saniona därför eventuellt fortsätta med registreringsgrundande studier i Fas 2b/3 för hypotalamisk fetma.

Både Prader-Willis syndrom och hypotalamisk fetma är sällsynta sjukdomar som kännetecknas av ett konstant matbegär som får allvarliga följder för patienterna. Hypotalamisk fetma kan orsakas av skador på hypotalamus, till exempel från en ovanlig hjärntumör eller att tumören avlägsnas genom ett kirurgiskt ingrepp samt genom andra typer av skador på hypotalamus, inklusive stroke, hjärntrauma eller strålning för cancerpatienter. Hypotalamus är ett litet centrum i hjärnan som styr viktiga biologiska funktioner, bland annat kroppstemperatur, hunger och kroppsvikt. En sällsynt hjärntumör, kraniofaryngiom, eller behandlingen av den, är den vanligaste orsaken till hypotalamisk fetma. Hypotalamisk fetma kallas därför ibland kraniofaryngiomrelaterad fetma.

Ett kraniofaryngiom är en godartad tumör, som vanligtvis drabbar barn i åldern 5–10 år, även om det ibland kan uppkomma i vuxen ålder. Kraniofaryngiom är också en sällsynt sjukdom med en uppskattad prevalens på 1:50 000 i USA. För nästan alla patienter omfattar behandlingen ett kirurgiskt ingrepp för att avlägsna tumören. Ingreppet kan leda till komplikationer, inklusive skador på hypotalamus, som i sin tur leder till förlust av aptitkontroll, omättlig hunger och höggradig fetma. En hög frekvens av hypotalamisk fetma, 30–77 procent, har rapporterats efter behandling. På grund av den omättliga hungern som påminner om Prader-Willis syndrom, kallas hypotalamisk fetma ibland för ”förvärvat Prader-Willis syndrom”.

Precis som med Prader-Willis syndrom försämrar tillståndet patientens livskvalitet, och det finns i dagsläget ingen effektiv farmaceutisk behandling för aptitkontroll för de här patienterna.

Metaboliska sjukdomar (fetma, typ 2-diabetes, NASH)

I 2016 utförde Saniona en fas 2a klinisk prövning för Tesomet hos patienter med typ 2 diabetes. Top-line data från denna kliniska prövning presenterades i januari 2017. Den kliniska prövningen uppnådde ett positivt resultat på det primära effektmåttet med en statistiskt signifikant minskning av hjärtfrekvensen hos patienter som behandlades med Tesomet jämfört med placebo. Dessutom visade de viktigaste sekundära och undersökande effektmåtten avseende kroppsvikt och midjemått också statistiskt signifikanta minskningar jämfört med placebo. De glykemiskt sekundära effektmåtten var inte statistiskt signifikant annorlunda från placebo i denna relativt korta 12-veckors studie.

De nya data tillsammans med data från tidigare kliniska studier med tesofensine stödjer användningen av Tesomet som ett säkert och effektivt viktminskningsläkemedel för patienter med metabola sjukdomar som typ 2-diabetes och fetma. Den statistisk signifikanta reduktion i vikt samt den numeriska minskningen av fetthalten i levern, som uppnåddes i den senaste fas 2a studie, innebär att Tesomet sannoliken kan ge en kliniskt relevant minskning av glykemiska parametrar under en längre period och därmed utgör en intressant ny potentiell behandlingsprincip för typ 2-diabetes och NASH (non-alcoholic steatohepatitis).

Typ 2-diabetes är en progressiv kronisk sjukdom hos de flesta patienter idag. Nyligen publicerad forskning drar emellertid slutsatsen att typ 2-diabetes är reversibel och att stora patientgrupper kan uppnå långsiktigt tillfrisknande om de åstadkommer en rejäl viktminskning genom minskat matintag. Enligt Datamonitor förväntas den globala marknaden för läkemedel mot typ 2-diabetes stiga från 23 miljarder USD 2014 till 43 miljarder USD 2023, där viktminskningsprodukter främst kommer att driva tillväxten.