Tesomet för behandling av Prader-Willis syndrom, hypotalamsk fetma och metaboliska sjukdomar

Tesomet är en kombination av tesofensine och metoprolol, som för närvarande testas i kliniska studier i sena stadium för behandling av Prader-Willis syndrom, hypotalamisk fetma og metaboliska sjukdomar. Tesomet omfattas av flera patentansökningar och vissa utfärdade patent som tillsammans kan ge patentskydd fram till 2036.

Prader-Willis syndrom

Prader-Willis syndrom är erkänd som den vanligaste genetiska orsaken till livshotande övervikt. Sjukdomen orsakas av en radering eller förlust av funktioner av ett kluster av gener på kromosom 15, vilket leder till dysfunktionell signalering i hjärnans aptit- och mättnadscentrum (hypotalamus). Patienterna lider av en konstant, extrem, glupande och omättlig aptit oavsett hur mycket patienterna än äter. Som ett resultat, lider många av de som drabbas av Prader-Willis syndrom av sjuklig fetma och ökad dödlighet. Hetsätning och fixering vid mat brukar uppträda före 6 års ålder, och för närvarande finns det inget botemedel för denna sjukdom. Förutom de fysiska och signifikanta ätproblemen kännetecknas patienter med Prader-Willis syndrom av ett olämpligt beteende inklusive raseriutbrott, impulsivitet, humörsvängningar, svårigheter med rutinförändringar, hudplockning, envishet, självskadebeteende och aggression. Beteendeproblemen rapporteras att  förvärras med åldern och är uttalade i vuxen ålder. Patienterna tenderar också att ha kognitiv försämring, vanligtvis mild till måttlig utvecklingsstörning.

Den första delen av Sanionas Fas 2a-studie innom PWS inleddes i april 2017 och omfattade 9 vuxna patienter. Resultaten från den första delen av studien indikerade att Tesomet kan erbjuda en meningsfull viktminskning och en betydande minskning av hyperfagi. Studien indikerade också att nedbrytningen av tesofensine är mycket långsammare hos PWS-patienter än i övriga populationen och följaktligen bör PWS-patienter ges en lägre dos för att uppnå samma blodkoncentration och effekt som hos vanliga mycket överviktiga patienter.

I januari 2019 inleddes en öppen förlängningsstudie under andra delen av sin Fas 2a-studie med Tesomet hos nio tonåriga patienter med Prader-Willis syndrom (PWS). Behandlingen, med en dos om 0,125 mg/dag tolererades väl, men uppnådde inte de plasmakoncentrationer som är kända att ha visat effekt i tidigare Fas 2 och Fas 3-studier. Saniona har fått godkännande för att dosen ska ökas till 0,25 mg/dag i Tjeckien och ett godkännande i Ungern väntar. De första patienterna väntas byta till den högre dosen i mars och studien väntas pågå till slutet av juni.

Hypotalamisk fetma

Hypotalamisk fetma är i analogi med Prader-Willi syndrom en sällsynt sjukdom som kännetecknas av en konstant efterfrågan på mat med allvarliga konsekvenser för patienterna. Hypothalamus är en liten kärna i hjärnan som styr viktiga biologiska funktioner inklusive kroppstemperatur, aptit/mättnad/hunger och därmed kroppsvikt.

Hypotalamisk fetma är en ovanlig sjukdom som kan uppkomma genom tillväxten av, eller kirurgiska ingrepp för att avlägsna, ovanliga godartade hjärntumörer samt genom andra typer av skador på hypotalamus, inklusive stroke, hjärntrauma eller strålning för cancerpatienter. Ett kirurgiskt ingrepp för att avlägsna en hjärntumör, kraniofaryngiom, är den vanligaste orsaken till hypotalamisk fetma. Hypotalamisk fetma kallas därför ibland kraniofaryngiomrelaterad fetma.

Ett kraniofaryngiom är en godartad tumör, som vanligtvis drabbar barn i åldern 5–10 år, även om det ibland kan uppkomma i vuxen ålder. Kraniofaryngiom är också en sällsynt sjukdom med en uppskattad prevalens på 1:50 000 i USA. För nästan alla patienter omfattar behandlingen ett kirurgiskt ingrepp för att avlägsna tumören. Ingreppet kan leda till komplikationer, inklusive skador på hypotalamus, som i sin tur leder till omättlig hunger och höggradig fetma. En hög frekvens av hypotalamisk fetma, 30–77 procent, har rapporterats efter behandling. På grund av den omättliga hungern som påminner om Prader-Willis syndrom, kallas hypotalamisk fetma ibland för ”förvärvat Prader-Willis syndrom”. Precis som med Prader-Willis syndrom försämrar tillståndet patientens livskvalitet, och det finns i dagsläget ingen farmaceutisk behandling för de här patienterna.

I mars 2019 initierades en klinisk fas 2a-studie med Tesomet hos patienter med hypotalamfetma Studien omfattar upp till 25 patienter och utförs på Rigshospitalet i Köpenhamn, Danmark. I den undersökande, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studien kommer patienterna att få antingen Tesomet (tesofensine 0,5 mg + metoprolol 50 mg dagligen) eller matchande placebo (2:1 randomisering) i 24 veckor följt av en öppen förlängningsstudie där alla patienter kommer att få Tesomet i 24 veckor vilket resulterar i en total behandlingsperiod på 48 veckor. Saniona förväntar sig att rapportera resultaten från den dubbelblinda delen av studien under fjärde kvartalet 2019 och hela studien under första halvåret 2020.

Metaboliska sjukdomar (fetma, typ 2-diabetes, NASH)

I 2016 utförde Saniona en fas 2a klinisk prövning för Tesomet hos patienter med typ 2 diabetes. Top-line data från denna kliniska prövning presenterades i januari 2017. Den kliniska prövningen uppnådde ett positivt resultat på det primära effektmåttet med en statistiskt signifikant minskning av hjärtfrekvensen hos patienter som behandlades med Tesomet jämfört med placebo. Dessutom visade de viktigaste sekundära och undersökande effektmåtten avseende kroppsvikt och midjemått också statistiskt signifikanta minskningar jämfört med placebo. De glykemiskt sekundära effektmåtten var inte statistiskt signifikant annorlunda från placebo i denna relativt korta 12-veckors studie.

De nya data tillsammans med data från tidigare kliniska studier med tesofensine stödjer användningen av Tesomet som ett säkert och effektivt viktminskningsläkemedel för patienter med metabola sjukdomar som typ 2-diabetes och fetma. Den statistisk signifikanta reduktion i vikt samt den numeriska minskningen av fetthalten i levern, som uppnåddes i den senaste fas 2a studie, innebär att Tesomet sannoliken kan ge en kliniskt relevant minskning av glykemiska parametrar under en längre period och därmed utgör en intressant ny potentiell behandlingsprincip för typ 2-diabetes och NASH (non-alcoholic steatohepatitis).

Typ 2-diabetes är en progressiv kronisk sjukdom hos de flesta patienter idag. Nyligen publicerad forskning drar emellertid slutsatsen att typ 2-diabetes är reversibel och att stora patientgrupper kan uppnå långsiktigt tillfrisknande om de åstadkommer en rejäl viktminskning genom minskat matintag. Enligt Datamonitor förväntas den globala marknaden för läkemedel mot typ 2-diabetes stiga från 23 miljarder USD 2014 till 43 miljarder USD 2023, där viktminskningsprodukter främst kommer att driva tillväxten.