Tesomet för behandling av Prader-Willis syndrom, hypotalamsk fetma och metaboliska sjukdomar

Tesomet är en fastdoskombinationstablett av tesofensine och metoprolol, som för närvarande prövas klinisk i sent skede för behandling av Prader-Willis syndrom, hypotalamisk fetma och metabola sjukdomar. Tesomet omfattas av flera patentansökningar och vissa utfärdade patent som tillsammans kan innebära patentskydd till 2036.

Prader-Willis syndrom

Saniona genomför för närvarande en Fas 2a-studie för att hitta rätt dos av Tesomet hos patienter med PWS.

Studien utformades som en undersökande randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad Fas 2a-studie. Studiens primära effektmått var att undersöka förändringen i kroppsvikt under 12 veckors behandling med Tesomet jämfört med placebo. Sekundära effektmått omfattade ätmönster och matsug (hyperfagi), kroppssammansättning, fetter och andra metabola parametrar. Studien delades in i två delar.

Den första delen omfattade nio vuxna PWS-patienter och slutfördes framgångsrikt under 2018. Resultaten visade att Tesomet (tesofensine 0,5 mg + metoprolol 50 mg dagligen) kan erbjuda en kliniskt meningsfull viktminskning och en imponerande, betydande minskning av hyperfagi hos vuxna patienter. Studien indikerade också att nedbrytningen av tesofensine är långsammare i PWS-patientgruppen än i den övriga befolkningen, och att den optimala dosen mot PWS därför kan minskas till en fjärdedel till hälften av den dos som ges mot andra indikationer såsom hypotalamisk fetma.

Den andra delen av studien omfattade nio tonåriga PWS-patienter som fick en konservativ dos av Tesomet (tesofensine 0,125 mg + metoprolol 25 mg dagligen), en fjärdedel av den dos som gavs till vuxna PWS-patienter under första delen av studien. Behandlingen har tolererats väl och åtta av de nio tonåriga patienterna har beslutat att fortsätta i den tre månader öppna förlängda studien med samma dos. Studien visade också att tesofensinedosen (0,125 mg dagligen) inte leder till terapeutiskt relevanta plasmanivåer av tesofensine. Saniona har därför dubblat dosen till 0,25 mg dagligen i en ytterligare tre månader öppen förlängning av studien. Syftet är att erhålla en liknande plasmanivå av tesofensine hos PWS-patienter som erhölls i tidigare Fas 2 och Fas 3-studier hos överviktiga patienter, där tesofensine visat sig tolereras väl och vara mycket effektivt för aptitkontroll och viktminskning.

Prader-Willis syndrom är erkänd som den vanligaste genetiska orsaken till livshotande övervikt. Sjukdomen orsakas av en radering eller förlust av funktioner av ett kluster av gener på kromosom 15, vilket bland annat leder till dysfunktionell signalering i hjärnans aptit/mättnadscentrum (hypotalamus). Patienterna lider av en konstant, extrem, glupande och omättlig aptit oavsett hur mycket patienterna än äter. Som ett resultat lider många av de som drabbas av Prader-Willis syndrom av sjuklig fetma och ökad dödlighet. Hetsätning och fixering vid mat brukar börja före 6 års ålder. Hyperfagi påverkar livskvaliteten för såväl patienterna som deras familjer.

Publicerad statistik från exempelvis patientorganisationer uppskattar att det finns omkring 20 000 kända patienter i USA och Europa tillsammans, vilket motsvarar en prevalens av kända och diagnostiserade PWS-patienter på 1:40 000. Det finns inget botemedel mot denna sjukdom och det finns ingen godkänd farmaceutisk behandling för livshotande hyperfagi och påföljande fetma hos dessa patienter. Kostnaderna för betalande parter bedöms ligga på 100–300 tusen USD per patient år i USA (SVB Leerink) inklusive stöd till familjer, boenden för vuxna, mediciner samt andningshjälpmedel och sjukhusvistelser på grund av komplikationer till följd av hyperfagi och fetma.

Det finns ett betydande medicinskt behov av behandlingar som kan minska hyperfagi och erbjuda viktminskning hos dessa patienter. PWS är en betydande kommersiell möjlighet för Tesomet, med 20 000 patienter i USA och Europa tillsammans och en potentiellt gynnsam prisbild som särläkemedel.

Hypotalamisk fetma

Saniona genomför för närvarande en Fas 2a-studie av Tesomet för att behandla hypotalamisk fetma. Studien omfattar totalt upp till 25 patienter och genomförs vid Rigshospitalet i Köpenhamn. I denna undersökande randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studie ska patienterna antingen få Tesomet (tesofensine 0,5 mg + metoprolol 50 mg dagligen) eller motsvarande placebo (2:1 randomisering) under 24 veckor följt av en öppen förlängning där alla patienter får Tesomet i 24 veckor, vilket ger en sammanlagd behandlingsperiod om 48 veckor.

Saniona förväntar sig kunna slutföra den dubbelblinda delen av studien under fjärde kvartalet 2019 och den fullständiga studien under första halvåret 2020. Det förväntas bli lättare att hitta rätt dos till patienter med hypotalamisk fetma än till PWS-patienter. Om studien blir framgångsrik kan Saniona därför eventuellt fortsätta med registreringsgrundande studier i Fas 2b/3 för hypotalamisk fetma.

Både Prader-Willis syndrom och hypotalamisk fetma är sällsynta sjukdomar som kännetecknas av ett konstant matbegär som får allvarliga följder för patienterna. Hypotalamisk fetma kan orsakas av skador på hypotalamus, till exempel från en ovanlig hjärntumör eller att tumören avlägsnas genom ett kirurgiskt ingrepp samt genom andra typer av skador på hypotalamus, inklusive stroke, hjärntrauma eller strålning för cancerpatienter. Hypotalamus är ett litet centrum i hjärnan som styr viktiga biologiska funktioner, bland annat kroppstemperatur, hunger och kroppsvikt. En sällsynt hjärntumör, kraniofaryngiom, eller behandlingen av den, är den vanligaste orsaken till hypotalamisk fetma. Hypotalamisk fetma kallas därför ibland kraniofaryngiomrelaterad fetma.

Ett kraniofaryngiom är en godartad tumör, som vanligtvis drabbar barn i åldern 5–10 år, även om det ibland kan uppkomma i vuxen ålder. Kraniofaryngiom är också en sällsynt sjukdom med en uppskattad prevalens på 1:50 000 i USA. För nästan alla patienter omfattar behandlingen ett kirurgiskt ingrepp för att avlägsna tumören. Ingreppet kan leda till komplikationer, inklusive skador på hypotalamus, som i sin tur leder till förlust av aptitkontroll, omättlig hunger och höggradig fetma. En hög frekvens av hypotalamisk fetma, 30–77 procent, har rapporterats efter behandling. På grund av den omättliga hungern som påminner om Prader-Willis syndrom, kallas hypotalamisk fetma ibland för ”förvärvat Prader-Willis syndrom”.

Precis som med Prader-Willis syndrom försämrar tillståndet patientens livskvalitet, och det finns i dagsläget ingen effektiv farmaceutisk behandling för aptitkontroll för de här patienterna.

Metaboliska sjukdomar (fetma, typ 2-diabetes, NASH)

I 2016 utförde Saniona en fas 2a klinisk prövning för Tesomet hos patienter med typ 2 diabetes. Top-line data från denna kliniska prövning presenterades i januari 2017. Den kliniska prövningen uppnådde ett positivt resultat på det primära effektmåttet med en statistiskt signifikant minskning av hjärtfrekvensen hos patienter som behandlades med Tesomet jämfört med placebo. Dessutom visade de viktigaste sekundära och undersökande effektmåtten avseende kroppsvikt och midjemått också statistiskt signifikanta minskningar jämfört med placebo. De glykemiskt sekundära effektmåtten var inte statistiskt signifikant annorlunda från placebo i denna relativt korta 12-veckors studie.

De nya data tillsammans med data från tidigare kliniska studier med tesofensine stödjer användningen av Tesomet som ett säkert och effektivt viktminskningsläkemedel för patienter med metabola sjukdomar som typ 2-diabetes och fetma. Den statistisk signifikanta reduktion i vikt samt den numeriska minskningen av fetthalten i levern, som uppnåddes i den senaste fas 2a studie, innebär att Tesomet sannoliken kan ge en kliniskt relevant minskning av glykemiska parametrar under en längre period och därmed utgör en intressant ny potentiell behandlingsprincip för typ 2-diabetes och NASH (non-alcoholic steatohepatitis).

Typ 2-diabetes är en progressiv kronisk sjukdom hos de flesta patienter idag. Nyligen publicerad forskning drar emellertid slutsatsen att typ 2-diabetes är reversibel och att stora patientgrupper kan uppnå långsiktigt tillfrisknande om de åstadkommer en rejäl viktminskning genom minskat matintag. Enligt Datamonitor förväntas den globala marknaden för läkemedel mot typ 2-diabetes stiga från 23 miljarder USD 2014 till 43 miljarder USD 2023, där viktminskningsprodukter främst kommer att driva tillväxten.