Nikotin α4β2-program för behandling av kognitiv försämring

Nikotinacethylkolinreceptorer (nAChR) utgör en klass av pentameriska ligandreglerade jonkanaler som är brett uttryckt i däggdjurshjärnan. De aktiveras av acetylkolin under fysiologiska förhållanden och nikotinreceptorernas roll verkar främst vara positiv modulering av frisättning av andra neurotransmittorer, t.ex. glutamat och GABA. α4β2 nAChR-subtypen står för 70-80% av alla nAChR i hjärnan och representerar följaktligen den övervägande nAChR-subtypen i däggdjurshjärnan.

Vid vissa patologiska tillstånd, såsom Alzheimers sjukdom och schizofreni, är kolinerg neurotransmission och expression av nikotinreceptorer (särskilt α4β2) reducerat, Detta resultat antas bidra till de kognitiva störningarna som är inneboende för dessa störningar. Det är allmänt känt att aktivering av nikotinreceptorer inducerar förstärkning av kognitiv funktion hos såväl laboratoriedjur som hos människor. Faktum är att många studier har visat kognitiv förstärkning av nikotin (d.v.s. från plåster, gummi eller cigarettrökning) hos friska frivilliga och patienter som lider av Alzheimers sjukdom, ADHD eller schizofreni. Nikotin i sig är emellertid dåligt lämpad för användning som ett terapeutiskt läkemedel på grund av de många biverkningar som orsakas av den icke selektiva naturen av substansen.

Saniona har utforskat en unik metod genom att identifiera positiva allosteriska modulatorer (PAM) av α4β2 nAChR-subtypen. I motsats till traditionella agonister verkar PAM genom ökad endogen kolinerg neurotransmission och desensibiliserar inte receptorerna. Vidare kan sådana substanser vara fördelaktiga över direkta agonister genom att funktionen av nikotinreceptorer endast påverkas när den endogena liganden, acetylkolin, frisätts genom naturligt förekommande synaptisk överföring. PAM-substanser kan därför öka amplituden för endogen kolinerg transmission och följaktligen bevara sin tidsmässiga och rumsliga upplösning som inte kan åstadkommas av en agonist.

Våra α4β2 PAM-substanser har visat utmärkt selektivitet mot större fysiologiskt relevanta nAChR-subtyper, bra hjärnexponering efter oral dosering och markerad effekt för att lindra kognitiv dysfunktion över flera gnagarekognitionsmodeller. Sammantaget tyder dessa data på att α4β2 nAChR PAM kan fungera som en ny behandlingsstrategi vid störningar som karaktäriseras av kognitiv försämring, såsom Alzheimers sjukdom, schizofreni och ADHD.

Programmet är i preklinisk forskningsfas.