GABAA α2-3 programmet

GABAA-receptorer är ligandstyrda kloridjonkanaler som tillhör cys-loop-familjen. Receptorerna består av fem subenheter (betecknas α1-6, β1-3, γ1-3, δ, ε, θ och π), som skapar en central por genom vilken joner passerar när kanalen aktiveras av neurotransmittorn GABA. Det finns olika kombinationer av subenheter i kroppen som utgör en mängd olika receptorer med olika farmakologi.

Verkan av ett antal kända läkemedel, bland annat bensodiazepiner och flyktiga narkosmedel, sker genom modulering av GABAA-receptorer, men de är i allmänhet inte selektiva eller i låg grad selektiva för specifika receptorsubtyper. Bensodiazepiner har dålig selektivitet med avseende på GABAA α-subenhet och modulerar receptorer som utgörs av kombinationer av α1, α2, α3 eller α5 med β och γ2. Eftersom receptorer med varje specifik kombination av subenheter har specifika roller i centrala nervsystemet skulle föreningar med högre selektivitet förväntas ha kvar vissa av bensodiazepinernas (önskade) farmakologiska egenskaper men inte ha deras övriga (oönskade) egenskaper. Särskilt receptorer som innehåller α1-subenheten har förknippats med sedering, ataxi och bensodiazepinernas missbrukspotential. Därför kan en selektiv förening som endast modulerar α2- och α3-innehållande receptorer förväntas sakna dessa oönskade egenskaper.

GABA-medierad spinal inhibition är en naturlig mekanism i ryggmärgen som reglerar flödet av smärtstimuli och andra stimuli till hjärnan. Forskningsdata tyder på att kroniska smärttillstånd är förknippade med förlust av denna hämmande funktion (som ofta kallas disinhibition). Därför skulle återställning eller förstärkning av den störda GABAA-signaleringen med hjälp av en positiv modulator kunna återställa balansen mellan excitatoriska och inhibitoriska händelser i ryggmärgen efter neuropatisk skada. GABAA α2- och α3-innehållande receptorer finns i ryggmärgen, och nya forskningsresultat har satt fokus på selektiv positiv modulering av dessa receptorer som en ny strategi för behandling av neuropatisk smärta.

Programmet är i preklinisk utveckling.