Tesomet för behandling av Prader-Willis syndrom

Tesomet är en kombination av tesofensine och metoprolol, som för närvarande testas i en fas 2a-studie för behandling av Prader-Willis syndrom.

Prader-Willis syndrom är erkänd som den vanligaste genetiska orsaken till livshotande övervikt. Sjukdomen orsakas av en radering eller förlust av funktioner av ett kluster av gener på kromosom 15, vilket leder till dysfunktionell signalering i hjärnans aptit- och mättnadscentrum (hypotalamus). Patienterna lider av en konstant, extrem, glupande och omättlig aptit oavsett hur mycket patienterna än äter. Som ett resultat, lider många av de som drabbas av Prader-Willis syndrom av sjuklig fetma och ökad dödlighet. Hetsätning och fixering vid mat brukar uppträda före 6 års ålder, och för närvarande finns det inget botemedel för denna sjukdom.

Förutom de fysiska och signifikanta ätproblem så kännetecknas patienter med Prader-Willis syndrom av ett maladaptivt beteende inklusive raseriutbrott, impulsivitet, humörsvängningar, svårigheter med rutinförändringar, hudplockning, envishet, självskadebeteende och aggression. Beteendeproblemen rapporteras att de förvärras med åldern och är uttalade i vuxen ålder. Patienterna tenderar också att ha kognitiv försämring, vanligtvis mild till måttlig utvecklingsstörning.

Administrering av tesofensine har tidigare undersökts i en fas 2-studie där den påvisat en uttalad och statistiskt signifikant viktminskning hos överviktiga patienter. Det antas att den omfattande viktminskningen drivs av en trippelverkan av normalisering av aptit, minskat sug efter mat och en ökad fettförbränning. På grund av Tesomets verkningsmekanismer anser Saniona att det potentiellt kan användas för behandling av ett antal metabola syndrom inklusive fetma, typ 2-diabetes och fettleversjukdomar inklusive NASH och ätstörningar inklusive Prader-Willis syndrom och hetsätning.

Saniona inledde en liten explorativ dubbelblind placebokontrollerad fas 2a-studie med Tesomet på patienter med Prader-Willis syndrom i april 2017 inkluderade totalt upp till tio vuxna patienter, som eventuellt ska följas av en studie på 10-15 ungdomar. I oktober 2017 meddelade Saniona att nio vuxna patienter med Prader-Willi syndrom hade slutfört eller avbrutit den kliniska fas 2-studien. Vissa patienter visade indikation på viktminskning och minskat matbegär, vilket var de viktigaste effektmålen. Fem av de nio patienterna avbröt studien. Studien avbröts typiskt eftersom patienterna antingen inte uppfyllde inklusionskriterierna för deltagande i försöket (exempelvis på grund av introduktion av andra typer av mediciner) eller på grund av en eventuell försämring av befintliga beteendeproblem.

Det är inte ovanligt med ett relativt högt bortfall i kliniska studier på Prader-Willis syndrom. Det kan framför allt vara fallet i studier på vuxna patienter som har en högre förekomst av beteendeproblem. Deltagande i en klinisk studie utgör också en störning i den dagliga rutinen, vilket i sig kan öka just beteendeproblem.

Det är för närvarande inte känt om de avbrutna patienterna har fått placebo eller Tesomet. Det kan därför inte uteslutas att några av det relativa höga antalet patienter som avbrutit denna studie är läkemedelsrelaterade trots att tesofensin monoterapi och Tesomet har visat sig tolereras väl i stora patientgrupper i ett antal tidigare kliniska prövningar.

Baserat på dessa samlade observationer har Saniona beslutat att genomföra en fullständig interimanalys av resultaten hos vuxna patienter innan den uppföljande studien på ungdomar kan påbörjas. Under försöken har det samlats in blodprover för varje enskild patient. Dessa blodprover måste analyseras och resultaten kommer att inkluderas i databasen innan Saniona kan avblinda studien och analysera data om individuell patientens läkemedelsexponering i förhållande till observerad effekt och säkerhetssignaler. Denna interimsanalys kommer följaktligen att pågå cirka 2-3 månader.

De framtida strategiska besluten för Saniona avseende fortsatta utveckling av en behandling för Prader-Willis syndrom kommer inte att ha någon inverkan på den potentiella användningen av Tesomet i andra indikationer.

Tesofensin har testats hos mer än 1 300 patienter. Det är mycket väl tolererat och ett fullt och gynnsamt säkerhetspaket är tillgängligt. Bortsett från en ökning av hjärtfrekvensen vid terapeutisk dos skiljer sig biverkningsprofilen inte signifikant från placebo när tesofensin administreras som monoterapi. Den fasta doskombinationen, Tesomet, har testats i en fas 1-studie hos friska frivilliga och i en fas 2-studie i typ 2-diabetes. Dessa studier stöder att Tesomet tolereras väl och att metoprolol kan eliminera ökningen av hjärtfrekvensen orsakad av tesofensin, samtidigt som viktminskningsegenskaperna hos tesofensin bibehålls.

Tesomet produktet omfattas av flera patentansökningar och vissa utfärdade patent som tillsammans kan ge patentskydd fram till 2036.